La historia de A Plague Tale: Requiem se pone en marcha pocos meses después de que Amicia y Hugo hayan hecho frente a la peste negra y huido de la Inquisición. Con su hogar devastado, los hermanos deciden viajar al sur de Francia en busca de nuevas regiones y bulliciosas ciudades para comenzar de nuevo y encontrar la forma de gestionar la maldición de Hugo. Cuando todo parece estar bajo control, los poderes del niño resurgen y con ellos aparece de nuevo en la vida de los dos hermanos la horda de ratas devoradoras.
Amicia y Hugo se ven obligados a huir una vez más y su única esperanza es llegar, por tierra y mar, a una misteriosa isla en el mar Mediterráneo con la que Hugo ha soñado.
A pesar de que entre A Plague Tale: Innocence y A Plague Tale: Requiem ha pasado poco tiempo, Amicia y Hugo han cambiado como consecuencia de los eventos vividos. Esto se trasladará tanto en la personalidad de los hermanos como en la jugabilidad. Amicia tiene un mejor dominio de la honda y ahora también usa una ballesta, mientras que Hugo ya es consciente del peligro que tiene su poder. Los enemigos también cambian. La Inquisición abre paso a mercenarios y contrabandistas que se presentan como antagonistas más violentos.
Según el diseñador de niveles Kevin Pinson, la campaña de A Plague Tale: Requiem tiene una duración aproximada de entre 15 y 18 horas, lo que supone un salto respecto a las 10 o 12 horas que ofrece la historia de A Plague Tale: Innocence. El diseñador dice que una de las prioridades de Asobo Studio ha sido mantener el ritmo del juego y eso significa que “no hay relleno”.