La historia del contenido adicional High On Knife se desarrolla dos años después de los eventos narrados en la campaña original. El héroe sigue siendo el cazarrecompensas intergaláctico que luchó contra el cártel alienígena que quería drogarse con la humanidad, pero en esta ocasión comparte protagonismo con Knife, un cuchillo que no solo habla como el resto de armas del juego, sino que también recibe un paquete. No sabemos cómo ni porqué, pero el misterioso paquete pondrá en marcha una aventura en un nuevo entorno planetario gobernado por Mux, un personaje con la voz de la actriz Gabourey Sidibe (Precious y American Horror Story).
High On Knife conserva todos los elementos cómicos y extraños de High On Life, pero su contenido es más oscuro y tiene elementos de terror que buscan compensar la comedia. [...] ““lo ideal sería conseguir un grito por cada tres carcajadas para equilibrar la experiencia emocional”, dijo Alec Robbins, el director de narrativa, cuando presentaron el DLC. También hay más sangre.
Además de la nueva campaña, High On Knife incorpora dos nuevas armas parlantes. Por un lado tenemos a Harper, un exmilitar que intenta superar su pasado, y B.A.L.L, una pistola de paintball operada por un grupo de pequeños y extraños seres que hacen lo que pueden y apenas se les entiende. Harper tiene la voz de Sarah Sherman de Saturday Night Live, mientras que el encargado de prestar su voz a B.A.L.L ha sido Alec Robbins, el director de narrativa del juego.