La historia de Final Fantasy XVI está ambientada en Valisthea, una tierra repleta de grandes montañas de cristales brillantes denominados Cristales Madre. Estos Cristales Madre han proporcionado éter a todos los reinos durante generaciones, permitiendo que las regiones y sus habitantes prosperen y vivan cómodamente. Los Cristales Madre también han provocado guerras por toda la tierra, lo que ha derivado en el auge de naciones como el Gran Ducado de Rosaria, el Imperio Sagrado de Sanbreque, el Reino de Waloed, la República Dhalmekiana y el Reino de Hierro, cada una con su cultura e ideología propias.
Con el tiempo y después de no pocas escaramuzas, se ha forjado una paz inestable entre naciones que ahora empieza a deteriorarse por el brote de la ruinosa Plaga.
El principal protagonista de Final Fantasy XVI se llama Clive Rosfield y es el primogénito del Archiduque de Rosaria, así como el joven caballero que vimos en el primer tráiler. Clive es un Shield que protege a su hermano pequeño Joshua, el Dominante del Fénix. Joshua le confirió la Bendición del Fénix, lo que permite a Clive invocar parcialmente el fuego del Eikon. Los Dominantes son seres especiales que albergan el poder de un Eikon en su interior, lo que permite a Joshua transformarse en el Fénix y luchar bajo este avatar.
El tercer protagonista de Final Fantasy XVI es Jill Warrick, una confidente de los hermanos Rosfield que se ha criado junto a ellos. Cuando Jill era pequeña, la obligaron a abandonar su tierra natal en los Territorios del Norte, una nación que juró lealtad al Gran Ducado de Rosaria, y su custodia pasó al ducado a fin de garantizar la paz entre ambos reinos.
Como habrá deducido cualquier seguidor de la saga Final Fantasy, los Eikon son las tradicionales invocaciones (Fénix, Titán, Shiva, Ifrit…). En Final Fantasy XVI, los Eikon residen en el interior de los Dominantes, unos seres especiales que se les dispensa un trato diferente en función del reino. En algunos son venerados como realeza, mientras que en otros se les envía a la primera línea de batalla como armas de guerra.