La historia de Final Fantasy XVI está ambientada en Valisthea, una tierra salpicada con colosales montañas de cristales brillantes denominados Cristales Madre. Estos Cristales Madre se han bendecido con éter a todos los reinos durante generaciones, lo que ha permitido a los reinos de Valisthea prosperar y que sus habitantes vivan cómodamente. Sin embargo, los cristales también han causado guerras, lo que ha derivado en el auge de naciones como el Gran Ducado de Rosaria, el Imperio Sagrado de Sanbreque, el Reino de Waloed, la República Dhalmekiana y el Reino de Hierro, cada una con su cultura e ideología propias.
Después de un periodo de conflicto y continuas escaramuzas se ha forjado un periodo de paz entre naciones, pero este inestable pacto empieza a derrumbarse por el brote de la Plaga.
Todos los reinos de Valisthea tienen Dominantes, que son seres especiales que albergan el poder de un Eikon (Invocaciones) en su interior. Los Eikon son las criaturas más destructivas y letales del continente, pues atesoran un poder capaz de arrasar naciones enteras. El trato que se les da a los Dominantes depende del reino. En algunos son venerados, mientras que en otros se les envía a la primera línea de batalla como armas de guerra. Entre los EIkon descubiertos tenemos a Fénix, Titán, Shiva, Ifrit, Bahamut y Odín.
Uno de los tres protagonistas de Final Fantasy XVI es un Dominante. Se trata de Joshua Rosfield es el hermano menor de Clive y el Dominante del Fénix, Eikon del fuego. En cuanto a Clive Rosfield, el protagonista principal, es un Shield que protege a su hermano pequeño Joshua, que le confirió la Bendición del Fénix gracias a la cual puede invocar parcialmente el fuego del Eikon. En tercer lugar tenemos a Jill Warrick, la confidente de los hermanos Rosfield que se ha criado junto a ellos después de verse obligada a abandonar su tierra natal para vivir bajo la custodia del Gran Ducado de Rosaria.