En Moons of Madness los científicos de la organización Orochi han recibido una comunicación de origen inteligente que deciden ocultar al conocimiento público. En su lugar, la compañía inicia la construcción en Marte de Invictus, un puesto avanzado de investigación diseñado para identificar la verdadera naturaleza del mensaje. Los jugadores entrarán en escena en el papel de Shane Newehart, un técnico de Invictus que desconoce la existencia de la señal. Su único trabajo es esperar a la llegada de la unidad de transporte Cyrano para que un nuevo equipo le releve.
Sin embargo, Newehart descubrirá que no todo funciona como debería en las instalaciones Invictus. El sistema de seguridad falla, el invernadero está cubierto de una extraña niebla y el resto del equipo no ha regresado de una misión extravehicular. A ello debemos sumarle que Newehart ha empezado a sufrir visiones, alucinaciones y paranoia que le hacen dudar sobre qué es real y qué no lo es. Unos trastornos mentales que los jugadores deberán afrontar solos mientras exploran las instalaciones de Invictus y se adentran en los rincones más oscuros de Marte.
Moons of Madness se inspira en el lore y mitología de Secret World Legends. Ambos juegos existen en el mismo universo, pero no hace falta jugar a uno para disfrutar del otro.