Saints Row sitúa su acción en Santo Ileso, una ciudad ficticia al suroeste de Estados Unidos plagada de delincuencia que ofrece todo tipo de oportunidades. Los jugadores se pondrán en la piel del “jefe”, un personaje totalmente personalizable que junto a Neenah, Kevin y Eli formará Los Saints e intentará hacerse con el control de la ciudad. Hay tres facciones que también luchan por el poder. Los Panteros llevan un negocio de contrabando desde el distrito y barrio de Mercado; Los Idols son un grupo de chavales anárquicos aficionados a los clubs de tecno; y la Marshall Defense Technologies es un grupo de defensa privada fuertemente armado.
Fuera de Santo Illeso, en el vasto desierto que rodea la ciudad, se encuentra un grupo de salvajes.
Para levantar un imperio criminal hace falta todo tipo de ayuda y ahí es donde entran Eli, Neenah y Kevin. Eli es el socio comercial y estrategia; Neenah domina todos los vehículos; y Kevin es un compañero descamisado que se describe como “una mezcla de DJ, chef y adicto a las emociones fuertes”. Los Saints se reunirán en un gran cuartel general desde donde será posible planear todas las operaciones importantes. Se trata de una instalación con todo tipo de comodidades que se puede personalizar de muchas maneras.
Como todos los juegos que han formado parte de la saga Saints Row, en este reinicio uno de los pilares fundamentales es ofrecer un gran patio donde abrirse camino hasta conseguir tener el mayor emporio criminal de la ciudad. El cómo dependerá de cada uno. Santo Ileso se puede conquistar de muchas maneras. Una variedad que también se encuentra en la personalización con todo tipo de detalles del personaje así como en las opciones a la hora de vestirlo. En este sentido, el catálogo de armas, vehículos y artilugios no se quedará atrás. La creatividad será importante.