Little Nightmares II es una aventura de suspense protagonizada por Mono, “un joven chico atrapado en un mundo que ha sido tergiversado por la resonante transmisión de una lejana torre”, dice la descripción oficial del juego. Para salir con vida de este fantástico, podrido y distorsionado mundo llamado Ciudad Pálida, Mono deberá completar rompecabezas y para conseguirlo contará con la ayuda de Six, la chica con el chubasquero amarillo que en la primera entrega de la saga partió con el objetivo de abandonar Las Fauces.
En su viaje hasta la Torre de Señales desde donde se extiende el mal a través de las pantallas de televisión de todo el mundo, Mono deberá superar desde bosques hasta escuelas y en su camino se encontrará con todo tipo de personajes, incluyendo la sádica Profesora, el sanguinario Cazador o el Doctor de un hospital donde los pacientes están convalecientes después de que algunas de sus extremidades hayan sido sustituidas por cosas.
Otros peligros menores a los que se deberán enfrentar Mono y Six son los Espectadores, que viven su vida a través de la pantalla y no se imaginan el mundo sin ella, los Pacientes, que no se soportan a sí mismos y solo se ven los defectos y las miserias de la naturaleza, y los Matones, “que son la prueba viviente de que no todos los niños son ineficientes”, pues ellos son las desgraciadas víctimas de la crueldad de sus progenitores y no buscan amigos. Además, estarán los numerosos rompecabezas marca de la casa.
A pesar de la presencia de Six durante toda la campaña, Little Nightmares II no es un juego con modo cooperativo. La chica del chubasquero amarillo ayudará a Mono a superar todos los desafíos pero siempre estará controlada por la IA. Six ha llegado a este mundo sin saber cómo y encuentra en Mono a una persona con la quien confiar para poder sobrevivir.