Evil West pone a los jugadores en la piel de Jesse Rentier, un joven cazavampiros y el agente estrella del Instituto Rentier, una organización secreta de caza de monstruos dirigida por su padre y muchas generaciones de Rentier antes que él. La institución es la última línea de defensa de la humanidad en la frontera americana, y cuando se ve comprometida por una conspiración vampírica nuestro protagonista deberá luchar por su supervivencia a la vez que busca la verdad, reconstruye la organización y se convierte en su nuevo líder. Para ello contará con la ayuda de Edgar Gravenor, otro superviviente del Instituto Rentier.
Para lograr su objetivo, Jesse explorará los diferentes rincones del Salvaje Oeste, buscando nuevos miembros del Instituto y pistas sobre la conspiración de los vampiros Sanguisuge mientras hace crecer y evolucionar su arsenal compuesto por armas de fuego y el Guantelete Rentier, un arma cuerpo a cuerpo capaz de destrozar enemigos. Una de las claves del sistema de combate y combos de Evil West es saber combinar las tradicionales armas de fuego con la tecnología avanzada del guantelete y sus poderes eléctricos. Además, Jesse dispone de un árbol de habilidades para obtener mejoras personalizadas.
El repertorio de monstruos Sanguisuge que los jugadores se encontrarán en esta fantástica y oscura versión del Salvaje Oeste incluye a los Nagals, que son aptos para las emboscadas y capaces de atacar con rapidez en el cuerpo a cuerpo; los Boo-Hag, que suelen atacar en manada; los Leechers, enormes enemigos que se lanzan a la refriega blandiendo un gran escudo con puntas que les protege de los ataques frontales; y los Highborns, que son la especie Sanguisuge más poderosa.