La historia de Scarlet Nexus nos sitúa en un futuro muy lejano donde el descubrimiento de una hormona psiónica en el cerebro humano ha concedido poderes extrasensoriales a las personas. Este hallazgo cambia el mundo y mientras las humanidad se acostumbra a esta nueva era aparecen los Alter, un grupo de mutantes que descienden del cielo hambrientos de cerebros humanos. Los Alter no pueden ser derrotados por las armas tradicionales, así que el mundo recorre a los psiónicos para defenderse de esta nueva amenaza.
Para cumplir con este objetivo se forman las Fuerzas de Supresión de Alter (FSA). Dos de sus miembros, Yuito Sumeragi, un joven procedente de una prestigiosa familia de políticos, y Kasane Randall, una chica que destaca por sus poderes, son los protagonistas de Scarlet Nexus. Los jugadores podrán ponerse en la piel de ambos personajes mientras sus historias se van entrelazando para descubrir los misterios de este futuro “brain punk”. La historia se cuenta desde dos puntos de vista, pero la situación y la línea temporal es la misma.
Scarlet Nexus presenta un sistema de combate típico de los juegos de rol y acción, que reúne a un grupo de personajes con habilidades distintas. En este sentido, el manga Cyborg 009 ha sido una de las inspiraciones. Durante los enfrentamientos una de las mecánicas más importantes es Sistema Armamentístico Sináptico (SAS), una conexión intracerebral mediante cables virtuales que permite a los miembros de las FSA usar temporalmente los poderes de sus compañeros.
Yuito es un experto en combates cuerpo a cuerpo y combina ataques rápidos con la katana con habilidades de psicoquinesis. Por su parte, Kasane es una experta en combates a distancia que combina ataques con múltiples cuchillos y la psicoquinesis. Gracias a esta habilidad psíquica ambos pueden mover objetos a voluntad con la mente, mientras que el SAS les dará acceso a los poderes de sus aliados. Los primeros compañeros de Yuito y Kasane serán Hanaba (piroquinesis) y Shiden (electroquinesis), respectivamente.
Otros aliados que a lo largo de la campaña de Scarlett Nexus se unirán a los equipos de Yuito y Kasane son: Gemma (escleroquinesis), Tsugumi (clarividencia), Luka (teletransporte), Fubuki (crioquinesis), Nagi (aeroquinesis), Kagero (invisibilidad), Arashi (hipervelocidad) y Kyoka (duplicación). Las habilidades a las que se tiene acceso mediante el SAS deben ser combinadas con la psicoquinesis para optimizar su rendimiento. Por ejemplo, golpear a un Alter con un barril con agua y después aturdirlo con la electroquinesis de Shiden.