La historia de Blasphemous II empieza tras los eventos narrados en el contenido adicional gratuito Wounds of Eventide del juego original, donde se anunció el regreso del Milagro y se profetizó el nacimiento de un nuevo mesías. El Penitente despierta en un lugar extraño y de nuevo cae en el interminable ciclo de vida, muerte y resurrección. Su única opción es explorar estas tierras donde le esperan nuevos enemigos y jefes finales que prometen ser imponentes y titánicos. Como bien sabrán los jugadores de Blasphemous, no estamos ante un juego sencillo, pero la secuela cuenta con más opciones para personalizar y mejorar.
En Blasphemous II, el Penitente amplía su arsenal con tres nuevas opciones entre las que se puede cambiar para derrotar enemigos y completar rompecabezas. War Sensor es la alternativa lenta pero poderosa; Rapier and Dagger es una rápida arma dual; y Praying Blade es una opción intermedia. Cada arma tiene sus propias ventajas y desventajas, una habilidad de desplazamiento para dar vida a nuevos puzles, secciones de plataformas y exploración para profundizar más en el género metroidvania, así como un árbol de habilidades para que puedan mejorar sus prestaciones a medida que avanza la campaña.
Para ahondar en su apuesta metroidvania, Blasphemous II también lleva la exploración un poco más allá al presentar “un mundo no lineal más completo y plagado de secretos” que “ofrece una serie de paisajes sublimes que evocan el viejo y oscuro encanto castellano”. Se trata de un mundo completamente nuevo donde los jugadores encontrarán personajes con los que relacionarse. Algunos ofrecerán su ayuda y otros la pedirán. A medida que avancen por la historia, se descubrirán historias y leyendas que permitirán desentrañar los misterios que esconde este mundo.