Twin Mirror tiene como protagonista a Sam Higgs, un periodista de investigación de 33 años que después de la trágica muerte de su mejor amigo decide volver a Basswood, su ciudad natal, para despedirse de él. Esta pequeña villa situada en Virginia Occidental (Washington D. C., Estados Unidos) lo hace sentir deprimido, resentido, fuera de lugar y ajeno a todo, una situación que no mejorará cuando despierte en su habitación de hotel con la camisa manchada de sangre y sin memoria sobre los acontecimientos de la noche anterior.
Para descubrir qué ha pasado con Sam, los jugadores deberán usar las habilidades analíticas de nuestro protagonista, que a través de su palacio mental tiene la posibilidad de revivir sus recuerdos en flashbacks, estudiar el entorno y reunir pistas que le permitan simular diversos escenarios y deducir así el curso de los acontecimientos. También tiene la capacidad de predecir los momentos clave de la historia. Sin embargo, este rasgo espacial puede hacer que Sam desconecte del mundo y haga daño a quienes lo rodean.
Durante sus investigaciones Sam también deberá lidiar con el Doble, un personaje que solo él puede ver y que es una representación más empática y social de sí mismo. Este será un aliado que gracias a sus cualidades humanas guiará a nuestro protagonista durante las interacciones sociales y también ofrecerá una alternativa a la hora de tomar decisiones importantes. En Twin MIrror toda decisión, interacción y descubrimiento determinará la dirección que seguirán las pesquisas de Sam y, en última instancia, sus sacrificios.