Once Human sitúa su acción en un futuro posapocalíptico en el que todo, incluyendo humanos, animales y plantas, han sido infectados por una criatura alienígena conocida como Stardust. El jugador se pone en la piel de un metahumano, un ser capaz de sobrevivir a la contaminación y usar el poder de Stardust. El objetivo final pasa por reducir la contaminación de Stardust y hacer frente a los enemigos y grandes jefes. Además de combates JcE (Jugador contra Entorno), el juego ofrece exploración, botín, fabricación de objetos y generosas opciones de construcción. También hay JcJ (Jugador contra Jugador) en un servidor habilitado para el competitivo.
Los jugadores de Once Human se encontrarán con un mundo abierto posapocalíptico en el que deberán sobrevivir en condiciones poco favorables. No solo hay criaturas que habían sido humanos, sino que también se pueden encontrar monstruos de otro mundo. El juego sigue el estilo nuevo weird, un subgénero de la ficción especulativa que combina la ciencia con los misterios de lo desconocido. La cuestión es que la humanidad está al borde del abismo y de los jugadores depende si cae definitivamente en el abismo o prospera.
Para sobrevivir en el mundo Once Human se han formado múltiples facciones y las más conocidas son Rosetta, Blackfell, Vulture, Guerrilla y Mayfly. A pesar de que hay tensiones entre ellas, nos encontramos ante un shooter de supervivencia que prima la colaboración entre jugadores para superar los desafíos y sobrevivir. En consecuencia, el principal enemigo serán los Deviants, nombre que reciben las plantas, los animales y los humanos infectados por Stardust. Esta infección evoluciona. Al principio la víctima será poco agresiva, pero con el tiempo aumentará su violencia y cambiará por completo su aspecto físico.