Once Human ambienta su mundo abierto en un futuro posapocalíptico donde todo, incluyendo humanos, animales y plantas, han sido infectados por Stardust, una criatura alienígena. Los jugadores se ponen en la piel de un metahumano, que se despierta en mitad de la nada para enfrentarse a la naturaleza, los monstruos y la necesidad de encontrar recursos para subsistir. En el caso de los humanos la influencia de Stardust les permite sobrevivir a la contaminación y usar poderes, pero a cambio de un precio. Tanto los animales como la flora, el agua y la tierra están contaminados y consumirlos reduce la cordura.
En este planeta posapocalíptico infestado por monstruos gigantescos de otra dimensión y enemigos que en el pasado fueron humanos, los jugadores deberán luchar para sobrevivir y reducir la contaminación. Para hacer frente a las amenazas, Once Human cuenta con alrededor de 100 planos de armas divididos en siete categorías. También hay accesorios y mejoras. A la hora de buscar un refugio el juego ofrece la opción de conquistar un territorio para construir una casa. No hay límites de diseño. Puede ser una construcción sencilla de una sola habitación o una mansión con patio, cocina y garaje. La construcción se puede reubicar en cualquier momento.
Además de luchar por sobrevivir, los jugadores deberán descubrir la verdad de Stardust, averiguar de dónde vino y qué quiere. Esta misión es compartida con los otros jugadores y facciones, algunas de las cuales serán hostiles mientras que otras darán la bienvenida a los metahumanos.