La historia de Nioh 3 se ambienta en una versión de fantasía del periodo Sengoku y pone a los jugadores en la piel de Tokugawa Takechiyo, que está a punto de convertirse en el siguiente shogun. Kunimatsu, el hermano menor, no acepta la sucesión y tras sucumbir a la oscuridad consigue la ayuda de una fuerza siniestra compuesta por una horda de yokai para ir en contra de Takechiyo. Para detener a su hermano y poner fin a la guerra civil que ha iniciado, Takechiyo inicia una viaje que lo llevará a través del tiempo gracias al poder de Kusanagi, un espíritu guardián. Este recorrido por la historia incluye los periodos Edo, Sengoku, Heian y Bakumatsu.
Para detener los planes de su hermano pequeño, Tokugawa debe enfrentarse al Purgatorio, un reino consumido por la energía negativa nacida de pensamientos malévolos y dañinos que atormentan a otros. Para purificar el Purgatorio hay que destruir su fuente de energía.
Como en cualquier otro RPG de acción uno de los elementos más importantes de Nioh 3 es el sistema de combate, que en esta entrega se sustenta sobre dos tipos de tácticas: Samurai y Ninja. El Samurai es un estilo que aumenta el poder de las artes marciales y puede bloquear los ataques enemigos. En caso de protegerse en el momento adecuado, se recupera Ki y aumenta tanto el indicador de arte como el de Ninjutsu. El Ninja destaca por sus movimientos rápidos, evasivos y acciones aéreas que ejecuta usando técnicas de Ninjutsu. Este estilo permite atacar a distancia con estrellas shuriken y movimientos especiales así como esquivar ataques enemigos para obtener los mismos beneficios que el estilo Samurai con la maniobra de desviar.
El sistema de combate de Nioh 3 se complementa con el poder de los espíritus guardianes para ejecutar ataques poderosos. Estas habilidades pueden ser útiles para la exploración debido a que permiten saltar por encima de acantilados o destruir grandes rocas que impiden el paso. Estas opciones de exploración serán útiles teniendo en cuenta que Nioh 3 presenta nuevas posibilidades con un mundo abierto que "ofrece una libertad de exploración total", característica que según Team Ninja no va en detrimento de la "intensidad" de su saga.
El plan de contenido poslanzamiento de Nioh 3 incluye el lanzamiento de dos complementos, cada uno de los cuales añadirá nuevas historias, yokai, jefes y equipo. El pase de temporada con ambas expansiones cuesta 39,99 euros.