High On Life ofrece una campaña protagonizada por un personaje recién salido del instituto que no tiene trabajo ni ambición, hasta que un cártel de alienígenas invade la Tierra con el objetivo de drogarse con los humanos. Ahora es cuando a nuestro protagonista le toca responder a la llamada de la humanidad y convertirse en cazarrecompensas intergaláctico. Para cumplir con su misión, el héroe deberá viajar por diferentes biomas en varios lugares del cosmos, una aventura que le permitirá obtener un generoso botín y conocer a muchos personajes hasta encontrarse con Garmantuous y su banda de matones.
La gran peculiaridad de High On Life es que su arsenal está compuesto por armas que también son formas de vida sensibles de otro planeta. Además, hablan. Cada arma tiene su propia personalidad y compartirá sus pensamientos y perspectivas durante los momentos cruciales de la aventura. También intervendrán cuando el jugador tenga que tomar una decisión que puede cambiar el curso de la historia. Como se puede ver en el tráiler, hay todo tipo de armas y ninguna de ellas tiene un funcionamiento mínimamente estándar.
La variedad de armas y sus peculiares habilidades animan al jugador a elegir la mejor opción en función del entorno y los enemigos.
Durante su viaje por el cosmos, el cazarrecompensas visitará todo tipo de planetas con entornos dinámicos y cambiantes, incluyendo una selva paradisíaca o una ciudad construida dentro de un asteroide. Los jugadores que así lo deseen pueden volver a los planetas que ya hayan visitado para buscar objetos coleccionables, rescatar a humanos o descubrir nuevas tramas. High On Life también ofrece un sistema que permite mejorar las prestaciones del protagonista con tecnología alienígena.