En River City Girls el protagonismo de la campaña recae en Kyoko y Misako, que entran en acción en busca de venganza después de que sus novios, los héroes originales Kunio y Riki, hayan desaparecido. A lo largo de la aventura serán ellas las que repartirán puñetazos y patadas incluyendo combos, lanzamientos y ataques especiales, obtengan habilidades, suban de nivel, recluten enemigos derrotados y hagan uso de diferentes armas, objetos y potenciadores. Todo ello con gráficos pixel art amenizados con cinemáticas anime y manga.
La campaña de River City Girls, en la que también aparecerán clásicos personajes de la serie y se podrán aceptar misiones secundarias, puede ser completada en solitario o en modo cooperativo local para dos jugadores. El título ofrece un total de seis escenarios y una banda sonora que corre a cargo de grupos de synth pop como Chipzel, Christina Vee y NateWantsToBattle.
Los jugadores interesados en una edición en formato físico de River City Girls deberán echar un ojo a Limited Run Games, que a partir del 27 de septiembre despachará una versión en caja para PlayStation 4 y Nintendo Switch a cambio de 34,99 dólares. Estas copias van acompañadas de un disco con la banda sonora y la campaña de reservas ya está abierta.