Dead or Alive 6 mantiene la jugabilidad de las anteriores entregas con el sistema triangular, donde los golpes ganan a los derribos, los derribos ganan a las llaves y las llaves ganan a los golpes. Sin embargo, también hay novedades. Se ha introducido un sistema de ruptura (Break Gauge) con una nuevo medidor de movimientos especiales y una mecánica de golpes rompedores que se sirve para atacar y defenderse. Para los nuevos jugadores o aquellos que sean menos habilidosos se añade un movimiento final que se activa únicamente pulsando un botón consecutivamente.
En cuanto a la historia, Dead or Alive 6 sigue dos campañas. Tenemos la continuación de la quinta entrega con la batalla de los ninjas y DOATEC contra la organización M.IS.T dirigida por Donovan, y los acontecimientos que se inician con la nueva edición del torneo Dead or Alive. Además, algunos personajes tienen sus propios capítulos.
Desde su lanzamiento Dead or Alive 6 cuenta con una alineación de 24 luchadores. Son los siguientes: Ayane, Bass, Bayman, Brad Wong, Christie, Diego (nuevo personaje), Eliot, Hayabusa, Hayate, Helena, Hitomi, Honoka, Jann Lee, Kasumi, Kokoro, Mila, Leifang, Lisa, Marie Rose, Nico (nuevos personaje), Rig, Tina y Zack. Además, los que compren el juego hasta el 11 de marzo añadirán a Nyotengu a la lista, mientras que la Deluxe Edition ofrece acceso a Phase 4. Como personaje invitado tenemos a Mai Shiranui y otro luchador de The King of Fighters que forman parte del pase de temporada.