Miyamoto Musashi es un joven samurái que llega a Kioto a principios del período Edo (1603 - 1868) con el objetivo de seguir trabajando en el dominio de la espada y demostrar que su habilidad no tiene rival. Sin embargo, Musashi es atacado por los Genma, unos demonios surgidos del caos que han abandonado el infierno y sumido la capital en el miedo. Cuando muere, al samurái se le ofrece la posibilidad de volver a la vida, pero si quiere luchar contra los demonios Genma necesita usar el guantelete Oni. Esta elección pone a Musashi en una encrucijada. "El camino de la espada solo requiere mi fuerza", dice el samurái en el tráiler. "No necesito el poder de un monstruo".
Musashi termina aceptando el guantelete Oni para volver al mundo de los vivos y encontrar la manera de librarse de él.
El modelo facial de Miyamoto Musashi es Toshiro Mifune, la fallecida estrella del cine japonés de samuráis.
A pesar de que Musashi no quiere el guantelete Oni, sin este elemento característico de la saga Onimusha es imposible luchar contra los demonios Genma. Este guantelete tiene la capacidad de absorber las almas de los enemigos derrotados para recuperar salud, mejorar el equipo y desbloquear nuevas habilidades. Además, en determinadas circunstancias es posible desplegar el Poder Oni. El otro pilar de la experiencia de combate de Onimusha: Way of the Sword son las habilidades Issen, que permiten atacar al enemigo justo antes de recibir un impacto para así ejecutar un poderoso contraataque.
En combate, Musashi también puede repeler y desviar ataques. La acción de repeler permite devolver un ataque incluyendo proyectiles, mientras que desviar se produce cuando el samurái ejecuta un bloqueo preciso y de esta forma logra aturdir al enemigo.
