Onimusha: Way of the Sword es un juego de acción y lucha con espadas ambientado en Kioto a principios del período Edo, que pone a los jugadores en la piel de un joven samurái llamado Miyamoto Musashi que viaja a la capital de Japón para demostrar que es el mejor en el camino de la espada. Poco después de llegar a Kioto, el samurái sufre una emboscada por parte de los Genma, unas criaturas del infierno. Al borde de la muerte, Musashi recibe un guantelete Oni que le otorga el poder de enfrentarse a estas monstruosidades. Sin embargo, como guerrero que desea labrarse su propio camino, busca cortar su vínculo con este artefacto.
En la saga Onimusha es habitual que actores reales hagan de modelo para los personajes. En Onimusha: Way of the Sword el modelo facial de Musashi es Toshiro Mifune, una fallecida estrella del cine japonés de samuráis. Por otro lado, los que no conozcan el lore de Onimusha deben saber que en su universo existe un infierno con dos clanes, los Oni, que son los legítimos amos del reino, y los Genma, unas criaturas caóticas. Para proteger al mundo, los Oni encerraron a los Genma en el Avici, el foso más profundo del infierno, pero siempre encuentran la forma de escapar. La historia de Onimusha: Way of the Sword no tiene conexión directa con los juegos anteriores.
Cuando Musashi entra en acción, los jugadores descubrirán un sistema de combate donde una gran parte del protagonismo recae en el dominio de la espada, que es capaz de despedazar a los Genma. El samurái también puede lanzar habilidades Issen y gracias al guantelete Oni tiene la capacidad de absorber las almas de los enemigos derrotados. Además de atacar con la espada, Musashi puede repeler y desviar ataques. Repeler devuelve los ataques y los proyectiles de los rivales, mientras que un bloqueo preciso permite desviar, un movimiento que ejecutado en el momento oportuno aturde al enemigo y abre la puerta a un contraataque.
Por su parte, las habilidades Issen se pueden lanzar justo antes de que un enemigo golpee para desatar un contraataque, mientras que la absorción de almas a través del guantelete Oni permite recuperar salud, mejorar el equipo y desbloquear nuevas habilidades. Por último, Musashi puede entrar en estado ígneo, una condición que se activa al realizar varios desvíos y genera almas azules que desatan ataques especiales que utilizan el Poder Oni.