Aliens: Colonial Marines empieza con una nave aparentemente abandonada, la U.S.S. Sulaco, que es recuperada orbitando LV-426. Los jugadores dirigen a un grupo de Colonial Marines de Estados Unidos que abordan la nave desierta para descubrir el destino de la tripulación. Tendrán que luchar para sobrevivir a horrores y a sus propias angustias mientras persiguen la verdad que hay detrás de una conspiración.