La campaña de Luigi's Mansion 2 tiene lugar después de los hechos narrados en la primera entrega, cuando el Rey Boo ha escapado de su pintura y roto la Luna Oscura, provocando que todos los fantasmas que habitan Valle Sombrío se vuelvan hostiles. El profesor Fresor contacta con Luigi y le pide que recoja los seis fragmentos de la Luna Oscura que se han esparcido en diferentes mansiones embrujadas, para así eliminar la niebla del valle, capturar a los fantasmas antes de que abandonen la zona y causen estragos en el resto del mundo y devolver la paz.
La mecánica de juego de Luigi's Mansion 2 sigue la estela de la primera parte, pero en esta ocasión Luigi cuenta con nuevas armas y artilugios proporcionados por el profesor Fresor. El más destacado es la Succionaentes 5000, una aspiradora que puede atrapar a uno o varios fantasmas a la vez después de alumbrarlos y aturdirlos con la linterna. Cada fantasma tiene sus propias características. La Succionaentes 5000 también sirve para enrollar alfombras, aspirar cortinas y mover objetos, así que también es útil para resolver acertijos y encontrar tesoros escondidos.
Entre los artilugios de la Succionaentes 5000 encontramos el desoscurizador, que sirve para revelar espectros ocultos, objetos invisibles y más gracias a su luz multicolor.
Además de la campaña, Luigi's Mansion 2 HD cuenta con un modo multijugador donde se puede formar equipo con otros tres jugadores en modo local o en línea para recorrer la Torre de los Desafíos, un edificio encantado lleno de espectros y desafíos no disponibles en la aventura principal. En este modo hay que aspirar todos los fantasmas de cada planta, colaborar para enfrentarse a trampas y espectros, seguir las huellas para cazar a todos los Ectochuchos y descubrir la salida secreta antes de que se agote el tiempo.