Entre las principales novedades de The Devil in Me respecto a las anteriores entregas de la antología encontramos el inventario de los personajes, los puzles basados en las herramientas y las acciones de movimiento mejoradas, como correr, saltar y trepar. Lo que no ha cambiado es la apuesta por el terror y el uso de una localización real tras la cual se esconde una historia truculenta. Bandai Namco también mantiene la tradición de vender una de coleccionista con figura, que en esta ocasión es un busto animatrónico de 11 cm.
La historia de The Devil in Me tiene como protagonista al equipo de Lonnit Entertainment TV, un grupo de realizadores de documentales que recibe una misteriosa llamada telefónica de un hombre llamado Granthem Du’Met, quien les promete una visita guiada por una fiel recreación del castillo de los asesinatos de H. H. Holmes. A Charlie Lonnit, fundador de Lonnit Entertainment, le entusiasma la idea, pues cree que podría ser justo lo que necesitan para salvar su programa.
Cuando llegan al hotel, Charlie Lonnit y compañía se dan cuenta rápidamente que la ambientación es perfecta para su nuevo episodio, pero las cosas no son lo que parecen. El equipo descubre que los están observando e incluso manipulando. Es más, no tardarán en averiguar que se están jugando su propia vida.