En este nuevo título de Volition los jugadores dirigirán a los Agentes de M.A.Y.H.E.M. (Agencia Multinacional para la Persecución de Genios Malvados), un grupo de tres agentes tan dispares como únicos que tienen como objetivo desbaratar los planes destructivos de la organización de supervillanos L.E.G.I.O.N. (Liga de los Malvados Caballeros empeñados en aniquilar las Naciones).
A pesar de que estamos ante una nueva propiedad intelectual, Agents of Mayhem forma parte del universo Saints Row al compartir “ciertos elementos de la trama, simbolismos y reminiscencias en el diseño”. Todo ello queda patente en el entorno urbano, la acción en mundo abierto y la fantasía que presenta Agents of Mayhem.