La historia de Genesis Alpha One se sitúa en un futuro cercano donde la humanidad ha quedado asolada debido a las guerras, los regímenes corruptos y la contaminación. En un último intento de salvar la situación, encontrar un nuevo hogar para los terrícolas y liberar a la especie de la extinción, un grupo corporaciones ponen en marcha el programa Génesis, que el jugador en su papel de capitán deberá llevar a buen puerto.
En Genesis Alpha One los jugadores empezarán con una pequeña nave y una galaxia generada de manera aleatoria. La exploración, que incluye elementos de roguelike como la muerte permanente de los miembros de la tripulación, será vital para encontrar recursos (como hierro, cobre, uranio y plutonio) y llegar a transformar la nave en una arca intergaláctica construida mediante módulos (camarotes, hangares, talleres, laboratorios…) mejorables.
La exploración también puede desembocar en enfrentamientos contra invasiones extraterrestres, unas fases que se desarrollarán como si de un juego de acción en primera persona se tratase. Además de la investigación científica que permite clonar a miembros de la tripulación, modificar su ADN o crear nuevas formas de vida, será posible desarrollar nuevas armas y defensas para hacer frente a las formas de vida hostiles.