Mmm, creo que todo dependerá de la motivación que tengas para realizarlo y el objetivo, si se trata de algo personal o pretendes que sea algo que llegue a la gente.
Si es algo para ti principalmente y lo que te mueve es la historia "cualquier opción debería valer": hacer tus propios dibujos o sprites, usar sprites de juegos clásicos... lo que me sorprende es que pensarais en algo como Blender, ¿qué referencias teníais en mente?
A mí lo que me suena de Renpy (Katawa Shojo y alguna demo de unos chicos de Canarias) es en 2D, no sé cómo complicaría el tema querer usar modelos 3D como norma general o si en ese caso Renpy sería la herramienta adecuada (una búsqueda rápida me ha llevado a
https://www.renpy.org/doc/html/model.html#)
La historia es otra cosa pero para el videojuego yo pensaría primero en intentar hacer un prototipo, ya sea una escena o incluso un diálogo parcial para hacerte a las herramientas. Sin experiencia mejor ir poco a poco porque si no va a ser muy difícil, si va bien siempre habrá tiempo para extender e ir haciendo mejoras.
Ya que estamos en el foro de Software Libre mencionaré
Krita, pero quizá de entrada también es algo demasiado grande.
Luego en la página de Renpy pone que se pueden hacer dating sims, pero supongo que ahí ya tendrás que poner más de tu parte, no podrás tirar tanto del motor.
Y mencionan este foro donde parece haber bastante material sobre Renpy y cierta actividad:
https://lemmasoft.renai.us/forums/ 
